интоксикация у детей, больных бронхиальной

астмой

В. П. Алферов^*, М. Я. Малахова^*,

О. В. Чугунова*

1. Введение

В последние годы отмечается рост числа больных бронхиальной астмой (БА) среди детского населения. По данным ВОЗ (1993), распространенность БА среди детей достигает 10 %. Проблемы диагностики и лечения БА приобрели всемирное значение [1-3]. Широкое распространение данного заболевания, являющегося причиной инвалидизации больных, обусловило необходимость изучения различных аспектов патогенеза и поиска новых подходов к лечению. Одним из значимых факторов патогенеза выступает интоксикация. Поскольку достоверные клинические признаки интоксикации отсутствуют, а многие симптомы неспецифичны и оценка их субъективна, а также учитывая, что при данном заболевании на первый план выходят явления дыхательной недостаточности (ДН) и бронхиальной обструкции (БОС), нивелирующие симптомы интоксикации, то для оценки степени выраженности интоксикации можно ориентироваться на данные лабораторных исследований, особенно, если они доступны и просты.

Объективизация эндогенной интоксикации (ЭИ) путем определения маркеров ЭИ в трех средах организма (в плазме крови, на эритроцитах, в моче) позволила расширить наши представления о роли токсемии в патогенезе БА. Общепризнанными маркерами ЭИ считаются вещества низкой и средней молекулярной массы (ВНиСММ) и их среднемолекулярная белковая (олигопептидная) фракция (ОП). Концентрация данных веществ в организме достаточно регламентирована и поддерживается на постоянном уровне. Изменение уровня ВНиСММ отражает выраженность метаболических расстройств в организме, а высокие концентрации оказывают разнообразные токсические эффекты [4-5].

2. Материалы и методы исследования

Обследовано 102 больных БА и 46 практически здоровых детей, составивших контрольную группу, в возрасте от 3 до 14 лет. Наряду со сбором анамнеза, клиническим наблюдением, с общепринятыми параклиническими методами обследования определялась концентрация ВНиСММ и ОП в крови и моче.

Дети контрольной группы (26 мальчиков и 20 девочек) обследовались однократно. 49 (48 %) больных БА были обследованы двукратно: в приступном периоде БА и в периоде ремиссии; 23 (23 %) ребенка - только в периоде обострения, 30 (29 %) - в периоде ремиссии. Диагноз БА поставлен на основании общепринятых критериев и в соответствии с положениями Международного консенсуса по диагностике и лечению астмы (1997 г.) [1]. Легкая степень БА была диагностирована у 7 (6 %) больных, средней тяжести - у 70 (69%), тяжелая - у 25 (25 %). Смешанную форму БА имели 62 (61 %) ребенка, аллергическую - 37 (36 %), неаллергическую - 3 (3 %).

При поступлении в стационар состояние 7 больных расценивалось как удовлетворительное, 86 (85 %) - средней тяжести, 9 (9 %) - тяжелое. ДН имела место у 80 (79 %) больных, у 22 (22 %) - не отмечалось ДН, что очевидно связано с тем, что первая помощь была оказана на догоспитальном этапе. У всех больных отмечался синдром БОС.

Симптомы интоксикации наблюдались у 64 (62 %) больных, из них у 59 - выражены слабо. У 4 больных выявлены инфильтративные изменения в легких. Из сопутствующих заболеваний отмечались: гнойный отит (у 1 больного), хронический синусит (2), хронический аденоидит (7), гайморит (2), хронический тонзиллит (4).

Уровень ВНиСММ в плазме, на эритроцитах, в моче определяли по методу М.Я. Малаховой и соавт. (1987) на двухлучевом анализаторе Specord UV VIS производства фирмы Карл Цейс Йена с получением графической записи при длинах волн 238-310 нм.

Концентрацию олигопептидов в тех же средах (Lowry Q., 1951) определяли на анализаторе ФП-901 производства фирмы " Labsystem" с последующим расчетом по стандарту, в качестве которого использовался альбумин.

Производился расчет: индекса интоксикации плазмы (ИИ_пл), индексов интоксикации эритроцитов (ИИ_эр) и мочи (ИИ_м), индекса эндогенной интоксикации (ИЭИ) [4-7].

Статистическая обработка материала проводилась с вычислением средней арифметической величины, среднеквадратичного отклонения и погрешности, коэффициента корреляции.

Таблица 1

Уровень ВНиСММ и ОП у больных бронхиальной астмой в плазмекрови, на эритроцитах и в моче в динамике заболевания, М + m

Показатели	Контрольная группа (n=46)	Бронхиальная астма
		приступный период (n = 72); р1	период ремиссии (n=79); р2	p1-2
ВНиСММ, усл. ед. площади
плазма эритроциты моча	21,20+0,67 41,20+0,82 44,30+2,12	33,8+1,11^* 43,5+1,31 58,8+2,66^*	28,9+0,98^* 38,7+1,16 43,5+2,04	<0,001 >0,02 <0,001
ОП, мг/100мл
плазма Эритроциты моча	35,50+1,12 71,90+2,02 457,1+8,71	47,0+1,61^* 83,7+2,48^* 595,2+29,5^*	44,9+1,63^* 66,0+2,8 458,4+18,2	<0,05 <0,001 <0,001

^* - p < 0,001 относительно контрольной группы

3. Результаты

Данные по концентрации ВНиСММ и ОП у обследуемой группы больных представлены в табл. 1. На основании полученных результатов можно сделать вывод о том, что у детей, больных БА, в приступном периоде болезни уровень таких маркеров ЭИ, как ВНиСММ, повышен в плазме и увеличено их выведение с мочой. Уровень ОП повышен во всех изучаемых средах. В периоде ремиссии БА содержание ВНиСММ и ОП нормализуется в моче и на эритроцитах, тогда как их уровень в плазме хоть и снижается, но остается достоверно выше показателей детей контрольной группы.

По спектрограммам плазмы крови был рассчитан катаболический пул ВНиСММ. В приступном периоде БА он высок и составил 9,47+0,74 усл. ед., сохраняясь высоким и в периоде ремиссии - 6,46+0,37 усл. ед. (р<0,05), что свидетельствует о сдвиге метаболизма в сторону катаболических реакций, когда в организме появляется значительное количество промежуточных и конечных продуктов обмена в несвойственно высоких концентрациях. Больных с неаллергической формой БА было 3, поэтому они не вошли в разработку.

Достоверных изменений концентрации ВНиСММ и ОП в трех средах организма при аллергической и смешанной форме БА, как представлено в табл. 2, не отмечено ни в приступном периоде, ни в периоде ремиссии. Катаболический пул ВНиСММ плазмы крови в приступном периоде БА составил при аллергической форме - 9,85+1,15 усл. ед., при смешанной форме - 8,65+0,7 усл. ед. (р>0,2), в периоде ремиссии, соответственно, - 7,33+1,08 и 6,29+0,56 (р>0,2). Следовательно, метаболические изменения не зависят от формы БА.

Таблица 2

Уровень ВНиСММ (в) и ОП () у больных аллергической и смешанной формами бронхиальной астмы в динамике заболевания, М+m

Показатель	Приступный период			Период ремиссии
	аллергическая (n = 29) (1)	смешанная (n=42) (2)	р1-2	аллергическая (n=36) (3)	смешанная (n=41) (4)	р3-4
ВНиСММ, усл. ед. площади
плазма эритроциты моча	33,7+1,94^* 45,1+2,51 60,4+4,62^*	35,2+1,68^* 42,5+1,73 59,7+3,73^*	>0,1 >0,1 >0,2	29,4+2,0^* 37,8+1,64 42,0+2,77	28,3+1,18^* 38,9+1,47 45,6+2,81	>0,2 >0,2 >0,2
ОП, мг/100мл
плазма эритроциты моча	46,0+3,69^* 83,5+4,36^*** 604,8+45,6^**	48,0+2,55^* 84,9+3,52^* 585,2+51,5^***	>0,2 >0,2 >0,2	42,9+2,91^** 69,3+4,95 463,7+25,9	45,1+2,96^* 64,4+3,79 436,2+25,8	>0,2 >0,2 >0,2

^* - p< 0,001; ^** - <0,005; ^*** - < 0,02 - относительно контрольной группы

Изучение показателей ЭИ было проведено по степеням тяжести болезни в динамике заболевания.

В приступном периоде БА отмечается достоверное повышение ВНиСММ в плазме и в моче при всех степенях тяжести БА относительно показателей детей контрольной группы, но степень этих изменений различна и зависит от степени тяжести болезни. При легкой степени тяжести БА содержание ВНиСММ в плазме достоверно ниже, чем у детей с тяжелой формой (соответственно 30,5+2,63 усл. ед. и 39,9+2,08 усл. ед.; р< 0,005).

Повышение концентрации ВНиСММ в моче в приступном периоде БА свидетельствует о нормальной экскреторной функции почек, в результате чего в организме больных БА осуществляется естественная детоксикация. Достоверных различий по концентрации ВНиСММ в моче между группами не получено, но имеется тенденция к ее повышению от легкой степени к тяжелой (соответственно: 54,5+3,46 усл. ед.; 56,3+3,11 усл. ед.; 60,4+2,84 усл. ед.). Степень ЭИ (по содержанию ВНиСММ в биологических средах) соответствовала клинической картине заболевания, но на первый план во всех случаях выступали ДН и клиническая симптоматика БОС.

Сравнительный анализ олигопептидной составляющей среднемолекулярного пула показал, что более высокие показатели ОП в плазме отмечены у больных тяжелой БА

(50,1+3,04 мг/100мл), менее высокие - при среднетяжелой степени (45,5+2,01 мг/100мл) и низкие - при легкой степени БА (41,7+2,74 мг/100мл), разница между группами статистически достоверна и данные параметры достоверно выше, чем у детей контрольной группы.

В моче содержание ОП достоверно выше нормы при всех степенях тяжести БА с отсутствием достоверной разницы между группами (р>0,2), но с тенденцией увеличения содержания ОП от легкой степени к тяжелой (соответственно: 577,5+27,8 мг/100мл; 601,2+41,9 и 625,7+30,8 мг/100мл), что является следствием усиления экскреции ОП через почки. Идентичные изменения отмечены в концентрации ОП на эритроцитах (при легкой степени - 79,7+3,45 мг/100мл; средней степени - 83,3+2,78 мг/100мл; тяжелой - 84,6+4,9 мг/100мл). Наблюдается прямая тесная корреляционная связь (r = 0,88) между содержанием ОП на гликокаликсе эритроцитов и их концентрацией в моче. Это косвенно свидетельствует о взаимосвязи процессов элиминации среднемолекулярных пептидов почками и процессами, происходящими на гликокаликсе эритроцитов в клубочковой системе почек.

В периоде клинической ремиссии БА сохраняется, достоверно выше показателей детей контрольной группы, концентрация ВНиСММ в плазме крови. Максимальные показатели у больных БА тяжелой степени (36,8+2,46 усл. ед., р<0,001), достоверно отличающиеся от концентрации у больных легкой и среднетяжелой степенью (р<0,002 - р<0,005), а также повышен уровень ОП плазмы крови и при тяжелой БА уровень ОП на эритроцитах.

Такой важный показатель, как катаболический пул ВНиСММ плазмы крови, не имеет достоверных различий у больных БА разной степени тяжести в приступном периоде болезни, но тенденция к увеличению от легкой степени к тяжелой - отмечается.

В периоде ремиссии БА тяжелой степени тяжести катаболический пул ВНиСММ практически не снижается и остается на высоком уровне (соответственно 10,6 + 1,22 и 10,1+0,54 усл. ед.), при легкой и среднетяжелой БА снижение более выражено и показатели достоверно отличаются от показателей детей с тяжелой БА.

При анализе наиболее важного показателя ЭИ - ВНиСММ плазмы крови - у больных БА в приступном периоде была выявлена его значительная вариабельность. В связи с этим были выделены три группы больных: с низкими (ниже 25 усл. ед.), средними (25-35 усл. ед.) и высокими (выше 35 усл. ед.) показателями ВНиСММ плазмы крови с учетом интервала трех сигм между показателями, и эти данные сопоставлены с клинической картиной заболевания, что позволило отметить параллелизм выраженности интоксикационного синдрома и концентрации ВНиСММ, а, следовательно, и практическую значимость показателей для характеристики степени тяжести и прогноза течения БА.

Низкие показатели ВНиСММ плазмы крови, не отличающиеся от показателей детей контрольной группы, имели больные БА легкой степени тяжести, без сопутствующих заболеваний и осложнений, с дебютом заболевания или длительностью болезни около года. Качественные изменения со стороны ВНиСММ плазмы (высокий катаболический пул), достоверное повышение уровня ВНиСММ в моче относительно показателей детей контрольной группы, измененный характер спектрограмм свидетельствовали о наличии у детей данной группы ЭИ.

Высокие показатели ВНиСММ плазмы (более 35 усл. ед.) отмечались у больных БА среднетяжелой и тяжелой степени с сопутствующими заболеваниями, осложнениями, суперинфекцией ОРВИ, с умеренно выраженными симптомами интоксикации, выраженными ДН и клиникой БОС. В данной группе достоверно повышен уровень ВНиСММ на эритроцитах, что можно рассматривать как физиологический адаптационный механизм в регуляции детоксикации и в моче относительно показателей детей контрольной группы. У больных с астматическим статусом, наличием пневмонии уровень ВНиСММ плазмы крови оказался выше в 2-2,5 раза уровня ВНиСММ контрольной группы (47,2+2,08 усл. ед.). При таком тяжелом состоянии, как астматический статус, увеличение концентрации ВНиСММ плазмы идентично увеличению концентрации у больных с сопутствующей бактериальной инфекцией, когда увеличение пула ВНиСММ связано с продуктами жизнедеятельности микроорганизмов.

Динамическое наблюдение за больными БА выявило разные изменения концентрации ВНиСММ в плазме и моче в данных группах в периоде клинической ремиссии. У большинства больных БА на протяжении 35-40 дней их уровень оставался выше, чем в контрольной группе. У больных БА легкой степени тяжести при дебюте заболевания, содержание ВНиСММ в плазме, на эритроцитах и моче имело нормальную концентрацию.

Применив два метода оценки полученных результатов: от степени тяжести болезни к показателям ЭИ и второй, исходя от показателей ЭИ, был получен одинаковый результат, подтверждающий, что оба анализа информативны.

Оценить одномоментно изменение ВНиСММ и ОП позволяют расчетные индексы интоксикации. Наиболее информативными показателями для оценки выраженности ЭИ следует считать ИИ_пл, ИИ_м и ИЭИ. Анализ индексов ЭИ выявил их изменения в зависимости от периода, степени тяжести болезни, наличия сопутствующих заболеваний и осложнений. Различий данных показателей в зависимости от формы БА не отмечено. Эти изменения отразились и на соотношении ИИ_пл/ИИ_эр. При БА тяжелой степени, астматическом статусе, наличии осложнений, сопутствующих заболеваний данный коэффициент увеличивается в 2-2,5 раза в приступном периоде, оставаясь на высоком уровне в периоде клинической ремиссии. ИИ_пл и ИИ_эр, а также их соотношение, позволяют оценить глубину нарушения метаболических процессов.

Таким образом, зная о токсичности ВНиСММ и оценивая их колебания в биологичесих средах организма, следует индивидуально подходить к анализу состояния и лечения каждого больного.

Выводы

1. Показатели ВНиСММ и ОП в крови и моче отражают наличие эндогенной интоксикации у детей с бронхиальной астмой, из них наиболее значимым является уровень ВНиСММ плазмы.

2. У больных БА показатели ЭИ изменяются в соответствии с периодом заболевания, степенью тяжести, наличием осложнений и сопутствующих заболеваний. Развитие астматического статуса сопровождается максимальным повышением концентрации ВНиСММ плазмы (в 2 раза по сравнению с нормой) при наличии осложнений и сопутствующих заболеваний - в 2-2,5 раза.

3. Индексы ЭИ, рассчитанные на основе определения концентрации ВНиСММ и ОП в крови и моче, дают интегрированную оценку степени выраженности ЭИ, а также позволяют прогнозировать течение заболевания. По мере утяжеления патологического процесса отмечается последовательное увеличение индексов ЭИ (при астматическом статусе ИИ_пл/ИИ_эр - в 2,5 раза).

4. Несмотря на наличие клинико-лабораторной ремиссии при БА остаются повышенными показатели ВНиСММ плазмы, ОП плазмы, ИИ плазмы, что свидетельствует о сохраняющейся эндогенной интоксикации и диктует необходимость проведения соответствующих реабилитационных мероприятий и методов эфферентной терапии не только в приступном периоде, но и в периоде ремиссии.

Литература

1. Международный консенсус по диагностике и лечению бронхиальной астмы: Основные положения, рекомендуемые для врачей практического здравоохранения // Под ред. Н.В. Путова, Г.Б. Федосеева. - СПб.: ГНЦП, 1995.- 43 с.

2. Национальная программа " Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика" // Под ред. Чучалина А.Г., Баранова А.А.- М.: Артинфо Паблишинг.- 1997.- 93 с.

3. Global Initiative fore Asthma : National Heart, Lung and Blood Institute. World Health Organization. - Bethesda, NHLBI/WHO.-1995.- N 95.-3659.

4. Малахова М.Я. Формирование биохимического понятия " субстрат эндогенной интоксикации" // Эндогенные интоксикации: Тез. междунар. симп.- СПб., 1994.- с. 38.

5. Малахова М.Я. Метод регистрации эндогенной интоксикации: пособие для врачей.- СПб.: изд-во СПб МАПО, 1995.- 34 с.

6. Малахова М.Я., Оболенский С.В., Соломенников А.В., Ершов А.Л. Метаболический статус организма, метод регистрации, клиническое использование и интерпретация результатов / В кн.: Экстремальные состояния и постреанимационная патология.- Новосибирск: Изд-во Новосиб. мед. института, 1989.- с. 89-91.

7. Кишкун А.А., Кудинова А.С., Офитова А.Д. и др. // Военно-мед. журнал.- 1990.- N 2.- с. 41-44.

Endogenous intoxication in children with bronchial asthma

V. P. Alferov, M. YA. Malakhova, O. V. Chugunova

Summary

Basing on comprehensive investigation and evaluation of concentrations of endogenous intoxication markers (substances of medium and low molecular mass and oligopeptides) in three human mediums, i. e. plasma, red blood and urine, the severity of endogenous intoxication in children in the age of 3 to 14 years with bronchial asthma has been determined. Changes in endogenous intoxication markers depending on the severity and stage of illness, the presence of associated diseases and complications, as well as the absence of changes in these markers in different forms of discase have been found. Evaluation of these markers in human biological fluids can contribute to an objective assessment of clinical signs of intoxication and facilitate adequate therapeutic strategy.

Алферов Вячеслав Петрович, профессор. В 1977 г. основал в Ленинградском ГИДУВе (СПб МАПО) и руководил до 1999 г. кафедрой детских болезней N 3 с курсом неонатологии, член-корреспондент Петровской академии наук и искусств. Работал деканом и проректором по учебной работе ЛенГИДУВа, занимался организацией последипломного обучения врачей. С 1984 по 1991гг. был ректором Ленинградского Педиатрического мединститута.

Малахова Маргарита Яковлевна, доктор медицинских наук, профессор кафедры клинической биохимии СПб МАПО, работала по советско-американскому соглашению по изучению атеросклероза у населения Санкт-Петербурга в ИЭМе РАН, занималась биохимией легких в НИИ Пульмонологии. Является автором метода объективизации эндогенной интоксикации. Автор более 300 научных публикаций.

Чугунова Ольга Викторовна после окончания клинической ординатуры в 1989г. - ассистент кафедры педиатрии ЛенГИДУВа (СПб МАПО). Кандидат медицинских наук. С 1999 г. - доцент той же кафедры.

---

*194153, Санкт-Петербург, Земледельческая ул., дом 2, Детская больница св. Ольги, кафедра педиатрии ¦ 3 Медицинской академии последипломного образования. Тел.: (8-812)-245-68-88