Оценка результативности терапии тиреоидными гормонами в высоких дозах пациенток с диффузной мастопатией, сочетанной с эутиреоидным зобом

О. Г. Горюшина, В. Ф.Семиглазов,

Е. И. Красильникова*

Введение. Среди женщин в репродуктивном возрасте диффузная мастопатия (ДМП) широко распространена [1, 4, 5, 10]. Мастопатия (МП), эутиреоидный зоб (ЭТЗ) и нарушение овуляторной функции - часто сочетающиеся заболевания [2].

Патогенез МП окончательно не изучен. Установлено, что МП развивается не только вследствие нарушений функции репродуктивной системы, но и других эндокринных желез [1, 4, 5]. Определенное значение имеет фон тиреоидной активности [1, 5]. По современным представлениям, МП гормонально обусловлена. Однако исследования, проводившиеся в различных лабораториях мира, не показали единого типа гормональных отклонений у больных МП по сравнению со здоровыми женщинами соответствующего возраста [6]. Отсутствие единого представления о патогенезе МП является причиной многообразия способов лечения ДМП недостаточной их эффективности и высокой частоты рецидивов. В последние годы рядом авторов отмечен положительный эффект терапии тиреоидными гормонами МП у больных, страдающих гипотиреозом, а также при эутиреозе [1, 4]. N.C.Estes [1] провел лечение ДМП L-тироксином в дозе 100 мкг/сут в течение 3 месяцев. Результативность лечения МП оценивалась по клиническим данным и составила 70 %.

Целью нашей работы явилось определение количественных и качественных показателей терапии тиреоидными гормонами в высоких дозах пациенток с сочетанной патологией: ДМП и ЭТЗ в зависимости от концентрации тиреотропного гормона (ТТГ) в крови на фоне проводимого лечения.

Материалы и методы исследования. У обследованных при профилактическом осмотре 550 женщин МП была диагностирована на основании жалоб и клинических данных. Из них 180 женщин с ДМП были обследованы с использованием инструментально-лабораторных методов. Всем больным была проведена рентгенологическая (на 7-10 дни менструального цикла) и ультразвуковая (на 5-7 дни менструального цикла) маммографии. Размеры щитовидной железы (ЩЖ) определялись с помощью ультразвукового исследования. Использовались ультразвуковая классификация зоба. Концентрация гормонов в крови трийодтиронина (Т₃), тироксина (Т₄), ТТГ, титр антител к тиреоглобулину - определялась иммунорадиологическим методом с помощью наборов фирмы IMMUNOTECH. Чувствительность иммунорадиометрического набора для определения ТТГ (TSH Irma IMMUNOTECH) составила 0,025 мМЕ/л. После обследования 97 женщинам было назначено лечение L-тироксином в максимально переносимых дозах от 75-175 мкг/сут (ср. доза 138+1 мкг/сут), курсом от 3 до 5 месяцев (в среднем 3,4+0,02 месяцев). Лечение L-тироксином не проводилось у женщин, пользовавшихся препаратами, влияющими на функцию гипотоламо-гипофизарно-яичниковой системы и др. лекарственными средствами, способными повлиять на фармакодинамику Т₄ или на его эффективность; беременные и кормящие грудью; пациентки с фиброзной формой МП и с сопутствующими заболеваниями, при которых терапия тиреоидными гормонами противопоказана. На фоне терапии самочувствие пациенток было комфортным. Проводился контроль за общесоматическими показателями. Средний возраст пациенток составил 36,8+1,48 (от 18 до 55 лет). В конце курса терапии было проведено повторное обследование. Оценка ремиссии МП проводилась по данным рентгенологической маммографии. При сравнении рентгенологических маммограмм до и после лечения определялась динамика площади и интенсивности затенения.

Таблица 1

Средняя концентрация Т₃, Т₄, ТТГ, титра антител к тиреоглобулину у пациенток с ДМП

Средняя концентрация	ЩЖ норм. р-ров	ЭТЗ
	б/узлов, n = 47	с узлом, n = 23	диффуз., n = 9	дифф.- узловой, n=18
Т3 , нмоль/л	4,4+0,12	4,6+0,14	5,3+0,4	4,7+0,2
		р< 0.05	р > 0.05	р < 0.05
Т4, нмоль/л	17,3+0,46	16,9+0,7	20,6+1,1	17,2+0,8
		р < 0.05	р > 0.05	р < 0.05
ТТГ, мМЕ/л	1,8+0,13	2,5+0,17	1,9+0,2	2,1+0,4
		р > 0.05	р < 0.05	р < 0.05
Титр антител к тиреоглобулину, ед.	22+8	26+6	23+7	19+10
Объем ЩЖ, м^3	11,4+1,08	12,2+0,99	21,7+3,89	27,9+5,5

Примечание. Достоверность различий средних концентраций гормонов между группой пациенток с ЩЖ нормальных размеров без узлов и группами пациенток со структурными изменениями в ЩЖ

полная - при динамике опухоли на 50% и больше, частичная - от 25 до 49%. Отсутствие ремиссии -

В онкологической практике существует понятие частичной и полной ремиссии: при изменении патологического очага меньше, чем на 25%. Этими критериями мы воспользовались для оценки результативности

лечения диффузной МП и ЭТЗ. Для оценки влияния терапии L-тироксином на размеры зоба нами была использована следующая формула: (1 - объем ЩЖ в конце лечения / объем ЩЖ до лечения)× 100%. Ремиссию диффузно-узлового зоба оценивали по полусумме изменения объема ЩЖ и самого узла

С целью количественной оценки ремиссии было введено понятие результативности терапии, то есть частоты встречаемости ремиссии в результате лечения. Качество лечения определялось с помощью вычисления коэффициента корреляции рангов Спирмена. Выяснялась корреляция между динамикой МП, выражаемой в процентах 0%, 25% и 50%, (качеством лечения) и другими исследуемыми параметрами. Корреляционый анализ проводился с использованием доверительной вероятности >95,5% .

Результаты. При осмотре 550 женщин ДМП была выявлена в 91% случаев. У 180 женщин нормальные размеры ЩЖ имелись у 57% больных, диффузно-узловой ЭТЗ и диффузный ЭТЗ - в 27% и у 16% женщин имелся одиночный узел в ЩЖ нормальных размеров. Содержание в крови гормонов ЩЖ у пациенток с матопатией при разных клинических формах ЭТЗ и без него оказалось одинаковым (табл. 1).

При оценке результатов терапии L-тироксином 97 пациенток установлено, что при ЭТЗ лечение МП было несколько более результативным, чем у больных с нормальными размерами ЩЖ (81% и 70% соответственно). Кроме того, некоторое различие прослеживается и в зависимости от клинической формы ЭТЗ. Обращает внимание, что результативность терапии ЭТЗ (30%) была значительно меньше, чем МП (81%).

Наиболее значимые результаты лечения МП были достигнуты в группе больных с изменением объема ЩЖ более чем на 25% от исходного (табл. 2). Обращает внимание, что наличие или отсутствие исходных изменений со стороны ЩЖ существенно не влияло на результативность лечения МП. Даже у лиц с нормальными размерами ЩЖ в случае ее уменьшения более чем на 25% под влиянием терапии L-тироксином, результативность терапии МП была значительно выше (91%), чем у пациенток с исходно нормальными размерами ЩЖ, но не ответившими на лечение существенным снижением ее объема (58%) (табл. 2).

Таблица 2

Течение мастопатии у пациенток с различным состоянием щитовидной железы

Состояние ЩЖ	Различная динамика объема ЩЖ	Кол-во	Средний возраст (годы)	Результатив- ность терапии, %		Динамика объема ЩЖ (%)	Объем ЩЖ, см^3
							До лечения	После лечения
				МП	ЭТЗ
ЩЖ нормальных размеров без узлов	I	11	33,9+2,67	91	-	43,4+1,63	12,5+1,0	7,0+0,76
	II	32	31,2+1,54	58	-	5,1+1,75	11,6+0,74	10,8+0,68
Диффузный ЭТЗ	II	7	33,7+3,75	71	0	10,6+3,06	21,9+2,40	19,25+1,68
Диффузно- узловой ЭТЗ	I	6	39,5+1,68	83	100	45+2.9	22,3+1,87	12,8+2,28
	II	9	43,4+1,44	80	0	8,0+2,06	32,7+4,33	30,1+4,7
Зоб	I	8	36,9+3,25	88	100	40,5+2,2	22,0+1,68	13,4+2,04
	II	16	39,6+2,10	76	0	9,1+1,49	28,2+2,83	25,7+3,08

Примечание. I - группа пациенток с уменьшением объема ЩЖ более чем на 25% (по данным ультразвукового исследования). II - группа пациенток без существенной динамики объема ЩЖ.

При наличии ЭТЗ, в случае отсутствия значимого уменьшения объема ЩЖ на фоне лечения результативность терапии МП была также высокая (76%) , но все же отличалась от таковой (88%) в группе больных с уменьшением объема ЩЖ более чем на 25% (табл. 2). 100% результативность терапии мастопатии наблюдалась в группе с увеличением объема ЩЖ более чем на 25%, качество терапии ЩЖ коррелировало с увеличением объема ЩЖ, при этом r=0,68.

Было проведено изучение результативности терапии ДМП и ЭТЗ в зависимости от уровня ТТГ в крови, достигнутого на фоне проводимого лечения (табл. 3). В зависимости от уровня ТТГ крови все пациенты были разделены на две подгруппы, у 79% пациенток уровень ТТГ оказался меньше 0,17 мМЕ/л, что было расценено, как медикаментозный тиреотоксикоз. У 21% больных уровень ТТГ оказался выше 0,17 мМЕ/л, но был у нижней границы нормы, что трактовалось, как супрессивная терапия без тиреотоксикоза. Установлено, что независимо от возраста и изменений ЩЖ лечение МП было более результативно у пациенток с медикаментозным тиреотоксикозом. В этой же группе больных в случаях наличия у них зоба отмечалась значительно более выраженная положительная динамика и объема ЩЖ.

Таблица 3

Результативность терапии тиреоидными гормонами диффузной МП и ЭТЗ в зависимости от уровня ТТГ на фоне проводимого лечения

Различные изменения в ЩЖ		ЩЖ норм. р-ров				ЭТЗ		ЭТЗ
		без узла		с узлом				дифф.		дифф.-узл.
Конц-я ТТГ на фоне лечения		>	<	>	<	>	<	>	<	>	<
		0,17 мМЕ/л
Число пациенток		12	35	9	14	7	20	2	7	5	13
РТ, %	МП	58	74	44	86	71	85	50	86	80	83
	Зоба	25	20	67	29	14	35	0	22	20	38

Примечание. РТ - результативность терапии; > - больше 0,17мМЕ/л; < - меньше 0,17мМЕ/л

Анализ. Полученные данные свидетельствуют о чрезвычайно высокой распространенности МП у женщин репродуктивного возраста. Различные анатомические изменения со стороны ЩЖ у пациенток с МП наблюдаются чаще, чем в общей популяции. На основании этого можно полагать, что у ряда больных среди факторов, определяющих развитие МП и ЭТЗ, имеются общие.

Выявленное в нашем исследовании одинаковое содержание в крови гормонов ЩЖ у пациенток с МП при разных клинических формах ЭТЗ и без него, опровергает точку зрения некоторых авторов, утверждающих, что в основе развития МП лежит абсолютное или относительное повышение концентрации гормонов ЩЖ [1, 6]. Эта закономерность, по-видимому, объясняется тем, что пролиферация в молочных железах и ЩЖ зависят от комплекса биохимических процессов, протекающих непосредственно в тканях, и от сочетания гормонов и факторов роста, синтезируемыми измененными эпителием и стромой молочных и щитовидной желез [1, 8, 10]. В пределах тканей существует баланс между факторами, стимулирующими и подавляющими рост клеток. Гормоны, как представляется некоторым исследователям, координируют секрецию, как стимуляторов, так и ингибиторов опухолевого роста [1, 2].

Существует несколько версий о влиянии тиреоидных гормонов на ткань молочных желез [1]. На основании выводов работ R.J.Santen [9] и W.R. Miller [1], объясняющих гиперэстрогенгистию в молочных железах повышенной активностью ароматазы в участке дисплазии молочной железы, и результатов исследований Горюшиной О.Г.[1], можно утверждать, что тиреоидные гормоны влияют на стероидогенез путем изменения ароматазной активности цитохрома Р-450 и в теке яичников, и в жировой ткани молочных желез[1, 3]. Возможно, за счет локального изменения стероидогенеза в ткани молочной железы и достигается большая результативность терапии тиреоидными гормонами молочных желез (50-100%), чем зоба (до 30%). Однако общепринятым является утверждение о том, что тиреоидные гормоны вызывают положительную динамику объема зоба за счет супрессии тиреотрофов гипофиза и тиреоцитов зоба. Дж.Теппермен предполагает, что у ряда пациентов ЭТЗ может развиваться вследствие влияния других факторов на тиреоциты при гиперчувствительности рецепторов тиреоцитов к ТТГ на фоне гиперэстрогенемии [1]. Полученные результаты и представленные литературные данные позволяют высказать предположение о том, что одним из механизмов развития МП и ЭТЗ является изменение стероидогенеза: изменении концентрации эстрадиола и прогестерона и, возможно, андрогенов в крови и эстрона местно в ткани молочных желез. Выявленные нами закономерности: учащенная встречаемость ЭТЗ при ДМП, отсутствие абсолютного или относительного повышения концентрации Т₃, Т₄, ТТГ в крови, корреляция результативности терапии МП с модулем (то есть как увеличением, так и уменьшением) динамики объема ЩЖ (а не только зоба), независимость результативности терапии МП от зоба при динамике объема ЩЖ более чем на 25% и зависимость результативности терапии МП от характера пролиферативных изменений ЩЖ при отсутствии существенной динамики объема ЩЖ, обратная зависимость результативности терапии МП и зоба от концентрации ТТГ на фоне проводимого лечения позволяют утверждать, что на развитие ЭТЗ влияет не только состояние гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы, но и другие факторы (возможно, стероиды, факторы роста), которые также способствуют развитию ДМП.

Высокая результативность и отсутствие побочных эффектов при терапии ДМП тиреоидными гормонами в максимально переносимых дозах позволяет рекомендовать более широкое использование данного способа лечения в практической деятельности врачей (патент RU ¦ 2172635).

Выводы. ЭТЗ и ДМП - сочетанные заболевания, развивающиеся при особых условиях, провоцирующих пролиферацию эпителиальной ткани долек и протоков молочных желез и тиреоцитов. Результативность терапии ДМП и ЭТЗ находится в обратной зависимости от уровня ТТГ при лечении. При этом результативность терапии МП выше, чем ЭТЗ, что объясняется действием в ткани молочных желез факторов, зависящих от концентрации тиреоидных гормонов, но отсутствующих в ткани ЩЖ.

Литература

1. Горюшина О.Г. Мастопатия / Под ред. В.Ф.Семиглазова.- СПб: ООО "КАРЭ".- 2000.- 109 с.

2. Мельниченко Г.А., Мурашко Л.Е., Малясова С.В. Заболевание щитовидной железы и беременность // Рус. мед. ж.- 1999.- N 3.

3. Рябцева И.Т. и др. ГБО в терапии ранних токсикозов беременных: Тез. докл. III Всеарм. научно-практ. конф. по баротерапии: Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации раненых, больных и пораженных, 28-29 мая, 1997.- C. 35-36.

4. Семиглазов В.Ф., Веснин А.Г., Моисеенко В.М. Минимальный рак молочной железы: Профилак., выявл-е, леч-е.- СПб.: Гиппократ.- 1992.- 232 с.

5. Серов В.Н., Прилепская В.Н., Пшеничникова Т.Я Практическое руководство по гинекологической эндокринологии.-М.: Русфармамед,1995.- 426 с.

6. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология: Руководство для врачей.- Кн. 2.- СПб.: Сотис,1995.- 201с.

7. Фоменков А.Л. Анализ морфогенеза дисплазий молочной железы: Автореф .дис...канд.мед.наук.- Волгоград.- 1996.- 16 с.

8. Horwitz K.B. Progestins and hormonal carcinogenesis: Book of abstracts. International conference hormonal carcinogenesis: mechanisms and prevention.- May 15-16, 2000.- Р. 8-9.

9. Miller W.R. Aromatase and breast cancer: Book of abstracts . International conference hormonal carcinogenesis : mechanisms and prevention- May 15-16, 2000.- Р. 13-14.

10. Staren E.D. // Annals of Surgical Oncology.- 1996.- Vol. 3, N 5.- P. 476-482.

Estimation of Therapeutical Effect of Thyroid Hormones in Maximum Tolerated Doses on Patients with Diffuse Mastopathy Accompanying by Euthyroid Goitre

O. G. Goryushina, V. F. Semiglazov, E. I. Krasilnikova

Summary

Diffuse mastopathy and euthyroid goiter are often accompanying diseases. Apart from goiter presence amount of Т3, Т4, ТТH is within standard limits without absolute or relative increasing and euthyroid goiter is the background for mastopathy development. But mastopathy and euthyroid goiter are developed under special conditions provoking proliferation of epithelioid tissue of mamma lobes and ducts and thyreocydes.

Key words: euthyroid goiter, mastopathy, thyroid gland

---

* С-Петербург, LМаммологический центр¦ поликлиниики ¦32