АНАТОМИЧЕСКИЙ И МОЛЕКУЛЯРНЫЙ ПРИНЦИПЫ В НОВЫХ ТЕХНОЛОГИЯХ ИССЛЕДОВАНИЯ ТИПОВОГО ПАТОЛОГИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА ишемической болезни сердца И СОПРОВОЖДАЮЩИХ Ее РАССТРОЙСТВ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ СИСТЕМ

О. М. Иванова*

Введение. Сердечно-сосудистые заболевания представляют серьезную социальную проблему, являются наиболее частой причиной смертности взрослого населения. Артериальная гипертензия (АГ) является величайшей неинфекционной пандемией. Основными патогенетическими механизмами АГ являются активация нейрогуморальных систем, хронический стресс, в особенности вследствие социально-бытовых факторов, нефросклероз, повышение чувствительности к NaCl и/или повышенное потребление соли, алкоголизация, генетическая предрасположенность, ожирение, снижение растяжимости аорты, дисфункция эндотелия [8]. Изучение этиологии и патогенеза ишемической болезни сердца (ИБС) также является одной из наиболее актуальных задач современной медицины. Результаты многолетних на- блюдений за большими контингентами населения позволили выделить факторы, которые имеют связь с развитием ИБС: АГ, курение, нарушения липидного обмена, в том числе диабетическая дислипидемия, ряд наследственных и приобретенных гиперлипидемий, низкая физическая активность, алкоголь, ожирение, резистентность к инсулину, сахарный диабет, а также тромбогенные факторы, гормональные стероидные контрацептивы, социальные и психологические факторы, стрессы, раневая болезнь, воздействие неблагоприятных факторов внешней среды, например, ионизирующих излучений. Поэтому ИБС является типовым патологическим процессом, возникающим в результате патологического усиления нормальных процессов и искажения реакций саногенеза в ответ на самые разные этиологические факторы. Но после эндогенизации, т. е. разрыва связи с первоначальным этиологическим фактором, внутренней причиной типового патологического процесса является взаимодействие нарушений гомеостаза и расстройств функциональных систем и противодействующих этим нарушениям реакций саногенеза. Реакции саногенеза часто избыточны и трансформируются в звенья патогенеза типового патологического процесса, расстройств функциональных систем и болезней, которые они составляют. [13] Хотя большинство случаев ИБС связано с атеросклерозом венечных артерий и/или аорты, очень тяжелый атеросклероз аорты, как правило, значительно более выраженный, чем у больных ИБС, характерен для больных раком легких. Но приступы стенокардии у них наблюдаются очень редко, а смерть от острого инфаркта миокарда является казуистикой. Тяжелый атеросклероз коронарных артерий характерен и для больных раком желудка. С другой стороны, в части случаев внезапной сердечной смерти наблюдается очень незначительная степень поражения коронарных артерий атеросклерозом [4]. Следовательно, атеросклероз коронарных сосудов, являясь этиологическим фактором ИБС, не обязательно сопровождается ИБС. Для больных раком легких и раком желудка характерно повышение уровня цинка в биоптатах опухолей. Еще более высокий уровень цинка был обнаружен в биоптатах доброкачественных опухолей гортани [6]. Рост уровня цинка в биоптатах можно рассматривать как адаптацию к росту опухолей, и, в том числе, атеросклеротических бляшек. Применение в моделях атеросклероза на грызунах лигандов цинка, уменьшающих его уровень в плазме крови, приводит к уменьшению роста бляшек в той же степени, что и терапия препаратами HMGCoA редуктазы, снижающими уровень холестерина [22].

Цинк индуцирует экспрессию в клетках металлотионеинов и белков-иммунофилинов класса hsp-70. [6]. Комплекс hsp-70 c нормальным белком p53, образуемый в цитоплазме, после перехода в ядерную мембрану взаимодействует с ядерными факторами транскрипции. [16] Поэтому не только мутация гена индуктора апоптоза p53, но и недостаток hsp-70 вследствие цинк-дефицитных состояний приводят к дефициту супрессии неограниченного клеточного роста, [9, 16] что способствует образованию доброкачественных опухолей, развитию субклинических форм гипотиреоза, сопровождающихся нарушениями функционмрования сердечно-сосудистой системы, станнингу миокарда.

И. М. Сеченов еще в 1860 г. в тезисах своей докторской диссертации подчеркивал, что "животная клеточка, будучи единицей в анатомическом отношении, не имеет этого смысла в физиологическом; здесь она равна окружающей среде... На этом основании клеточная патология, в основе которой лежит физиологическая самостоятельность клеточки, или, по крайней мере, гегемония ее над окружающей средой, как принцип, ложна (т. е. Сеченов не исключил клеточную, анатомическую патологию в отдельных случаях, но отрицал как общую закономерность патологической физиологии). Учение это (о гегемонии живой клетки) есть не более как крайняя ступень развития анатомического направления. При настоящем развитии естественных наук единственный возможный (общий) принцип патологии (патологической физиологии) есть молекулярный." [11] Оба принципа (анатомический и молекулярный) широко используются и при создании новых медицинских технологий, и при истолковании результатов их использования, но соотношение их варьируется. Так, если одни авторы считают нефроптоз и энтероптоз, часто являющийся его каузальным фактором, очень распространенным заболеванием, часто сопровождающимся АГ [7], то другие считают нефроптоз очень редкой причиной артериальной гипертензии [14]. Различия во взглядах на этиологию и патогенез АГ определяются не только приверженностью авторов молекулярному или анатомическому принципам, но и используемыми медицинскими технологиями, например, исследования о подавляющем преобладании гиперкинетического кровообращения при пограничной АГ, как правило, были выполнены с использованием механокардиографического метода оценки показателей сердечного выброса [15]. Нормальная физиология старения показывает, что старение само по себе связано с ухудшением состояния артерий через структурные и функциональные изменения, в которые вовлечены, в основном, интима и медия. Изменения включают уменьшение отношения просвет артерий / толщина сосудистой стенки, уменьшение самого просвета и увеличение жесткости артерий, которое в особенности проявляется в аорте и других эластичных артериях [20]. То, что И. М. Сеченов доказал принцип гегемонии клеток (анатомический) в нормальной физиологии центральной нервной системы, не противоречит его учению о молекулярном общем принципе патологической физиологии. Хотя и анатомический принцип не следует игнорировать, и оба принципа при создании новых медицинских технологий необходимо комбинировать, но необходимо учитывать, что установленный И.М. Сеченовым общий молекулярный принцип отличает клиническую патофизиологию от нормальной физиологии. Поэтому учение геохимика В.И. Вернадского об атомных вихрях и связи организма человека с земной корой не было чужеродным для отечественной физиологии. Но Вернадский указывал на особо важную роль микроэлементов в жизненных процессах нормального организма, в котором постоянство химического состава обеспечивает гегемонию живых клеток этого организма над окружающей средой. Ученик В. И. Вернадского А. П. Виноградов доказал, что химический элементный состав организма есть его отличительный признак - видовой, родовой. [1]. Соответственно, можно заключить, что воздействие и процессов старения, и биологических факторов окружающей среды - паразитических глистов, грибов, бактерий, простейших, вирусов, изменяя химический состав организма, дает сигнал иммунной системе к уничтожению организма, утратившего основной видовой признак - химический элементный состав. В ХХI веке, в связи с внедрением в широкую врачебную практику новых методов обследования пациентов, учение о микроэлементозах как о заболеваниях, синдромах и патологических состояниях, вызванных дефицитом, избытком или дисбалансом микроэлементов в организме человека, переживает принципиально новый этап своего развития. [1] И. М. Сеченов считал, что изменения химсостава плазмы крови, которую он рассматривал как особую форму окружающей среды, управляемую клетками, могут вызывать расстройства функциональных систем, в частности, центральной нервной системы. Патологии состава плазмы крови могут быть следствием типовых патологических процессов, интоксикации, старения, нервно-психических стрессов [11]. Железо, медь и цинк относятся к группе важнейших эссенциальных микроэлементов [1, 13, 26].

Материалы и методы исследования. В работе обобщены результаты обследования 431 мужчины, больных ИБС в сочетании c гипертонической болезнью и без гипертонической болезни, из них 115 человек имели документы, подтверждающие факт воздействия профессиональных вредностей - ионизирующего излучения - 25-30 лет назад, 156 человек перенесли инфаркт миокарда (давность перенесенного инфаркта - от года до 10 лет). Средний возраст пациентов - 51,36+10 лет. Контрольную группу составили 50 практически здоровых мужчин, работающих в благоприятных санитарно-гигиенических условиях (средний возраст - 49,54+10,39 лет). Обследовались также 54 больных хроническим алкоголизмом II стадии (средний возраст - 49,54+7,56 лет). Больные хроническим алкоголизмом страдали запойным пьянством. Длительность употребления спиртных напитков в данной группе пациентов составляла 8-10 лет. Отобранные больные хроническим алкоголизмом имели систолическое артериальное давление менее 130 мм рт. ст., а диастолическое - менее 85 мм рт ст. Обследование данной группы пациентов проводилось в период ремиссии заболевания. Измерение артериального давления и разделение пациентов на группы оптимального, нормального, высоконормального артериального давления, а также гипертензии I (ГБI), II (ГБII) и III (ГБIII) степени проводились в соответствии с рекомендациями ВОЗ и JNC-VI. Оценка тяжести проявлений стенокардии по функциональным классам (ФК) основывалась на классификации, предложенной канадским сердечно-сосудистым обществом. Были исключены пациенты с высоким содержанием глюкозы крови, креатинина, с положительным этаноловым тестом, с положительным тестом на содержание продуктов деградации фибрина, с заболеваниями эндокринной системы. Для проведения биохимических исследований забор крови проводился между 9-10 часами утра. Унифицированный гравиметрический метод использовался для определения фибриногена [10] Cu, Fe, Zn определяли методом атомно-абсорбционного анализа проб сыворотки крови на пламенном атомно-абсорбционном спектрометре AAS 3. Ca в сыворотке крови определялся унифицированным методом по цветной реакции с крезолфталеинкомплексоном. K и Na в сыворотке крови определялись унифицированным методом фотометрии пламени. Неорганический фосфор определялся унифицированным методом по восстановлению фосфорномолибденовой гетерополикислоты [10] Холестерин и триглицериды в сыворотке крови определялись анализатором Boehringer Mannheim System 4030 Германия. Фракции липопротеинов; хиломикроны, пре-b-, b- и a- липопротеины определялись методом электрофоретического разделения липопротеинов на мембранах ацетат целлюлозы фирмы Sartorus (Германия). Рассчитывался индекс деформируемости эритроцитов (ИД). [12] Определялось время лизиса эуглобулиновых сгустков [10] Для определения свободного перекисного окисления липидов (ПОЛ) в лимфоцитах крови использовался тест с тиобарбитуровой кислотой [2, 10]. Иcпользовались наборы IDP CEBAK для количественного определения плазматических белков: трансферрина, церулоплазмина, a₂-макроглобулина (А2М), a₁-антитрипсина: (IDP/Trf, IDP/Cpl, IDP/A2M, IDP/A1AT) Набор реактивов "Тиреоид ИФА - трийодтиронин" и "Тиреоид ИФА - тироксин" фирмы Алкор БИО" Россия использовался для количественного определения трийодтиронина (Т₃)и тироксина (Т₄). Ударный объем (УО) определялся методом тетраполярной грудной реографии, определялось удельное периферическое сосудистое сопротивление (УПСС), регистрировалась электрокардиограмма, рассчитывалась площадь поверхности тела (ППТ) [10]. Для обработки данных использовалась программа Statistica 5,0 фирмы Statsoft, алгоритм ANOVA, честное распределение Тьюки по методу Спьетоли - Столин, учитывающее разное число исследований в каждой группе.

Результаты исследований и их обсуждение. Уменьшение уровня церулоплазмина, необходимого для восстановления соединительной ткани, может приводить и к анатомическим изменениям, связанным со старением. Уровень белка церулоплазмина, который обеспечивает эластичность соединительной ткани, в том числе эластичность резистивных сосудов, имел значимую отрицательную корреляцию с УПСС (r=-0.25, p<0.05) и значимую положительную корреляцию с сывороточным уровнем антагониста цинка - меди (r=0.32, p<0.05), значимую положительную корреляцию с уровнем переносящего марганец и никель цинк-протеина a₂-макроглобулина (r=0.4, p<0.05), значимую отрицательную корреляцию с отношением a₂-макроглобулин/ a₁-антитрипсин (r=-0.14, p<0.05). Это отношение имело значимую отрицательную корреляцию с возрастом у всех обследованных. (r=-0.14, p<0.05). Поэтому явная или скрытая дыхательная недостаточность при панкреатитах, при ИБС, обструктивных заболеваниях легких и при хроническом алкоголизме, а также анатомические изменения в артериях при нормальном старении могут быть связаны с изменением уровня церулоплазмина плазмы крови. Желудочно-кишечные нарушения и острый панкреатит при приступах ишемии у больных ИБС могут быть связаны с увеличением отношения a₂-макроглобулин/ a₁-антитрипсин [13], а увеличение уровней церулоплазмина и a₂-макроглобулина у части больных ИБС может быть ракцией саногенеза. Но увеличение уровня a₂-макроглобулина у части больных не приводит к увеличению отношения a₂-макроглобулин/a₁-антитрипсин, и значимая отрицательная корреляция отношения a₂-макроглобулин/ a₁-антитрипсин с возрастом у всех обследованных сохраняется. Это также реакция саногенеза, защищающая от панкреатита, которая в то же время может способствовать развитию ИБС и болезни Альцгеймера [5]. Поэтому новые технологии должны предусматривать измерение отношения a₂-макроглобулин/ a₁-антитрипсин. a₂-макроглобулин ингибирует преобразование плазминогена в цитотоксичный плазмин, является наиболее емким антиплазмином человека, а у детей и молодежи до 30-35 лет - и основным антитромбином плазмы крови [5, 21]. Обычно анатомически несовместимые с жизнью повреждения центральной нервной системы в условиях интенсивной терапии в клинике часто не приводят к танатогенезу, если уровень a₂-макроглобулина в биологических жидкостях больного повышен [3].

Известно, что возрастные метаморфозы позвоночных связаны с изменениями уровня тиреоидных гормонов. У всех обследованных уровень цинка сыворотки крови имел значимую корреляцию с уровнем Т₄ (r=0,35, p<0,05), а уровень меди - с уровнем Т₃ (r=0,42, p<0,05). У всех обследованных существовала значимая отрицательная корреляция уровней меди и фосфора крови (r=-0.4, p<0.05). Уровни фосфора и кальция крови были в пределах нормы, они были связаны значимой отрицательной корреляцией. (r=-0.4, p<0.05). Но нарушениям обмена кальция, которые могут быть вызваны, например, избыточным потреблением неорганического фосфора, медь-дефицитной диетой, многими другими причинами, часто предшествует нарушение обмена цинка [27]. Поэтому предотвращение загрязнения окружающей среды цинком и профилактика и лечение эндемического зоба, связанного с недостаточностью цинка, также являются важными мерами профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. У лиц, подвергшихся воздействию ионизирующих излучений, Т₃ имел сильную значимую корреляцию с уровнем СОЭ (r=0,7, p<0,05), у остальных пациентов эта зависимость была менее сильной (r=0,32, p<0,05). При этом для больных ИБС в сочетании с гипертонической болезнью, подвергшихся воздействию ионизирующих излучений, характерна диастолическая гипертензия. Чисто анатомическая причина артериальной гипертензии ? снижение растяжимости аорты ? приводит к систолической гипертензии. Но гипертоническая болезнь, самая распространенная причина АГ, является расстройством функциональных систем, а не типовым патологическим процессом и ее течение зависит от этиологии ИБС в большей степени, чем типовой патологический процесс ИБС. ПОЛ в лимфоцитах, являющихся моделью кардиомиоцитов, имеет значимую положительную корреляцию с отношением Fe/Cu сыворотки крови (r=0,4, p<0,003). Перекисное окисление, способствуя атеросклеротическим процессам, препятствует кальцификации, некрозу клеток, инфаркту миокарда [24]. Поэтому железодефицитные состояния и гиперкупремия являются факторами риска острого инфаркта миокарда и инсульта. Отношение Fe/Cu имело также значимую отрицательную корреляцию с уровнем кальция (r=-0.24, p<0.05).

Выявлена взаимосвязь уровней фибриногена плазмы крови и меди сыворотки крови (r=0,43, p<0,05), а также фибриногена и систолического артериального давления (r=0,24, p<0,05).

Выявлены значимая положительная корреляция между ИД и УО (r=0,3, p<0,05), значимые отрицательные корреляции между уровнем цинка сыворотки крови и ИД (r=-0,22, p<0,05), между уровнем цинка сыворотки крови и УО (r=-0,29, p<0,05). Последняя корреляционная связь может быть также обусловлена повышением деформируемости (уменьшением ригидности) эритроцитов при уменьшении уровня цинка в сыворотке крови. Действительно, важный цинк-энзим ангиотензин-превращающий фермент (АПФ) вызывает вазоконстрикцию в миокарде, поэтому прием ингибиторов АПФ, уменьшающих уровень цинка в плазме, при сердечной недостаточности повышает УО [13].

Уровень цинка повышен у больных со стенокардией по сравнению с больными без стенокардии (p<0,04), что может отражать повышение активности цинк-энзима 5`нуклеотидазы с прогрессированием атеросклероза [6]. Цинк является также агентом спонтанной агрегации тромбоцитов [19]. Однако, по литературным данным, уровень цинка плазмы крови повышен не только у больных со стенокардией, но и у больных раком желудка и раком легких. [6] Поэтому отсутствие стенокардии может быть связано не со сниженным уровнем цинка плазмы крови, а его перераспределением между тканями.

Поскольку цинк в сыворотке крови ассоциирован с подавлением синтеза мРНК-эритропоэтина [18], то повышение уровня цинка у части больных ГБII может препятствовать патогенезу злокачественной гипертензии, связанной с повышенной фрагментацией эритроцитов и компенсаторным эритроцитозом [23]. Поскольку цинк входит в состав АПФ, и при гипотензии уровень цинка сыворотки всегда уменьшается вместе с уровнем АПФ [27], то логично предположить, что повышение активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы при гипертензии также может быть следствием изменений гомеостаза цинка.

При систолическом артериальном давлении ³130 мм рт.ст. существует положительная корреляция между систолическим давлением и уровнем железа в сыворотке крови (r=0,46, p<0,05). По-видимому, железо потенцирует действие различных оксидантов, выделяемых участками воспаления сосудистой стенки. Повышение уровня железа в макрофагах ассоциировано с системной гипертензией даже у детей [25]. УПСС имеет значимые отрицательные корреляции с отношением Cu/Zn сыворотки крови (r=-0,32, p<0,05) и отношением церулоплазмин / трансферрин (r=-0,35, p<0,05) у всех обследованных. Связь между Cu/Zn и УПСС позволяет предположить, что гиперкупремия, возникающая и при остром инфаркте миокарда, и при алкогольной интоксикации уменьшает постнагрузку и также является реакцией саногенеза. Выявленная корреляционная зависимость между Cu/Zn и УПСС разъясняет необходимость возможно более раннего назначения ингибиторов АПФ (лигандов цинка) для профилактики увеличения постнагрузки после инфаркта миокарда.

В диапазоне систолического артериального давления, соответствующем нормальному артериальному давлению, и при ГБI существует значимая сильная положительная корреляция (r=0,56, p<0,05) между уровнем цинка и удельным периферическим сосудистым сопротивлением. Поэтому в том случае, если целевое систолическое артериальное давление при фармакологическом лечении находится в вышеуказанном диапазоне, то резкая отмена фармакологического лечения, которая вызывает повышение сниженного вследствие лечения уровня цинка сыворотки, будет сопровождаться повышением периферического сопротивления и увеличением постнагрузки. У больных ИБС, перенесших инфаркт миокарда, выявлены значимая положительная корреляция между уровнем цинка в сыворотке крови и временем лизиса эуглобулиновых сгустков, характеризующим фибринолитическую активность плазмы (r=0,9, p<0,05), и положительная корреляция между уровнем цинка и СОЭ (r=0.84, p<0.05). У всех обследованных время лизиса эуглобулиновых сгустков имеет значимую положительную корреляцию с уровнем Т₄ (r=-0,31, p<0,05).

Уровень Т₃ имеет значимую положительную корреляцию с уровнем натрия (r=0,65, p<0,05) и значимую отрицательную корреляцию с уровнем калия (r=-0,78, p<0,05) . Следовательно, снижение уровня Т_3,характерное для больных ИБС, перенесших воздействие ионизирующих излучений, предупреждает гипокалиемию, вызывая увеличение уровня калия. Bergomi M. et al, изучая уровни меди и цинка сыворотки крови новым атомно-абсорбционным методом, не обнаружили линейных корреляций между артериальным давлением и уровнями меди и цинка. [17] В настоящем исследовании впервые выявлено, что линейные корреляции между артериальным давлением и уровнями меди и цинка в сыворотке крови невозможно обнаружить из-за значимых отрицательных корреляций между ударным объемом и уровнем цинка, между УПСС и отношением Сu/Zn, положительных корреляций между уровнями Cu и T_3, T₃ и Na, Na и УПСС (r=0.7, p<0.05) у всех обследованных. Поэтому оптимизация потребления соли в сочетании с балансом питания по меди, цинку, калию, кальцию и витаминам могло бы значительно уменьшить заболеваемость ИБС и гипертонической болезнью, ослабить их прогрессирование у пожилых больных.

У пациентов, страдающих хроническим алкоголизмом, снижены уровни цинка и тироксина. Уменьшение уровней цинка и тироксина у больных хроническим алкоголизмом препятствует проявлению ИБС, так как тормозит снижение активности фибринолиза. Но уменьшение уровня цинка в то же время увеличивает УО, т. е. способствует патогенезу такого расстройства функциональных систем, как АГ, а также может быть причиной эндогенизации патологических процессов хронического алкоголизма.

То, что нарушения обмена цинка могут предшествовать по времени нарушению обмена кальция [27], косвенно подтверждает корреляция уровня кальция с УО (r= -0,26, p<0,05) примерно той же величины, что и корреляция УО с уровнем цинка при отсутствии связи между уровнями цинка и кальция в сыворотке крови.

Уменьшение уровня церулоплазмина, как показало настоящее исследование, связано с увеличением УПСС у больных ИБС и больных гипертонической болезнью. Здесь было впервые выявлено, что уровень пре-b-липопротеидов имел значимую отрицательную корреляцию с уровнем цинка у всех обследованных (r=-0.27, p<0.05), а у обследованных с систолическим артериальным давлением больше или равно 120 мм рт. ст. и менее 130 мм рт. ст. уровень цинка имел значимую положительную корреляцию с уровнем b-липопротеидов (r=0.24, p<0.05).

Выводы. Типовой патологический процесс на определенном этапе может терять связь с действием первоначального этиологического фактора. После эндогенизации типовой патологический процесс ИБС у больных, работавших в благоприятных условиях, и у больных ИБС, подвергшихся воздействию ионизирующих излучений, не различается. Гипертоническая болезнь в сочетании с ИБС является расстройством функциональных систем. Расстройства функциональных систем могут зависеть от этиологических факторов и после эндогенизации. Например, у больных ИБС, перенесших воздействие ионизирующих излучений, значимо снижен уровень общего Т₃сыворотки крови. Значимое снижение уровня Т₃, связанное со снижением уровня меди сыворотки крови, характеризует больных ИБС, перенесших воздействие ионизирующих излучений, и ассоциировано с диастолической гипертензией. Связанное со старением анатомическое снижение растяжимости аорты, которое, по литературным данным, ассоциировано с изолированной систолической гипертензией пожилых, ведет к систолической гипертензии только у больных ИБС в сочетании с гипертонической болезнью, не перенесших воздействие ионизирующих излучений. Таким образом, как это и указывал И. М. Сеченов, при патологии анатомический принцип не является общим. В то же время связь ударного объема с уровнем цинка сыворотки крови и связь удельного периферического сосудистого сопротивления с отношением уровней меди и цинка сыворотки крови обнаружены у всех обследованных. Новые технологии должны быть ориентированы на получение отношений уровней микроэлементов.

Сочетание фармакологической и диетотерапии обеспечивает более стойкий и длительный эффект вследствие поддержания соотношения микроэлементов на оптимальном уровне. Индивидуально подобранная комбинированная терапия сможет обеспечить стабилизацию гемодинамических показателей, нормализацию уровней липопротеидов плазмы крови, перекисного окисления липидов в тканях, снижение ригидности эритроцитов, нормализацию фибринолитической активности крови.

Литература

1. Авцын А. П. и др. Микроэлементозы человека.- М., 1991.- 495 с.

2. Андреева Л.И. и др. // Лаб.дело.- 1988.- N.11.- С. 41-43.

3. Васильева Т. Г. Система протеолиза в оценке тяжести повреждений мозга.- Спб., 1988.- 8 с.

4. Жданов В.С. и др. Эволюция и патология атеросклероза у человека.- М.: Триада, 2002.- 225 с.

5. Иванова О. М. // Новости науки и техники: Сер. "Медицина".- Геронтология. Гериатрия. ВИНИТИ.- 2002.- N 1.- С. 8.

6. Киселев А. Б. Особенности функционирования нейроэндокринной, иммунной систем и обмена биометаллов у больных с доброкачественными опухолями и раком гортани: Автореф. дис... док. мед. наук. Новосибирск, 2001.

7. Ламбрев Ст. Подвижная почка. Болезни почек.- София: Медицина и физ-ра, 1976.- С. 741-743.

8. Мартынов А. И. // Клин. геронтол.- 2002.- N 2.- С. 3-6.

9. Новиков В.С. и др. Молекулярные механизмы инициации клеточной гибели. Программированная клеточная гибель.- СПб.:Наука, 1996.- С. 30-50.

10. Ройтберг Г.С., Струтынский А.В. Лабораторная и инструментальная диагностика заболеваний внутренних органов.- М.:БИНОМ.- 1999.- 622с.

11. Сеченов И. М. Материалы для будущей физиологии алкогольного опьянения // Военно-мед. ж.-1860.- Т. 78, N 2, разд. 2.- СПб.- С. 107-170.

12. Федорова З.Д. и др. Методы исследования агрегации, вязкости и деформируемости эритроцитов.- Л.,1989.- 12с.

13. Шанин В.Ю. Клиническая патофизиология.- СПб.: Спец. лит-ра, 1998.- 563 с.

14. Шустов C. Б. Почечные гипертензии. Артериальные гипертензии.- СПб: Спец. лит-ра, 1997.- С. 123-148.

15. Шустов C. Б., Яковлев В. А. Пограничная артериальная гипертензия. Артериальные гипертензии.- СПб: Спец. лит-ра, 1997.- С. 53-68.

16. Asp A. A. Рак щитовидной железы : Секреты эндокринологии.- М.: Бином.- Спб: Невский Диалект, 2001.- С. 291-303.

17. Bergomi M. et al. // J. Trace Eiem. Med. Biol.- 1997.- N 11.- P. 166-169.

18. Chun YS. et al. // Biochem. Biophys. Res Commun.- 2000.- Vol. 16.- N 268(2).- P. 652-656.

19. Heyns A. et al. // Blood.- 1985.- N 66.- P. 213-219.

20. Kocemba J. et al. // J. Hum Hypertens.- 1998.- N 9.- Р. 621-626.

21. Ling X. et al. // Pediatr Res.- 1995.- N3.- Р. 373-378

22. Lucas A. et al. // Cardiovascular Research.- 1998.- Vol. 38.- Р. 237-246.

* Научно-лечебный центр Комитета ветеранов подразделений особого риска Российской Федерации, Санкт-Петербург